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2019-08-14 | 编辑: | 【  

    腫瘤缺氧是人以及動物實體瘤的共同特征之一,可作爲一個有效的治療靶點。乏氧敏感前體藥物具有選擇性殺傷缺氧細胞的潛能,從而將腫瘤缺氧由一個劣勢轉化爲選擇性治療的優勢。然而,腫瘤內缺氧程度不足會導致藥物失效。因此,如果能夠選擇性地提高腫瘤缺氧程度,將爲基于乏氧敏感前體藥物的策略提供有效性支持。 

  近年来,中國科學院长春应用化学研究所陈学思研究员和汤朝晖研究员研究团队致力于研究血管阻断剂纳米药物,特别是聚(L-谷氨酸)接枝聚(乙二醇)單甲醚/康普瑞汀(PLG-g-mPEG/CA4, CA4-NPs)。CA4是一種代表性的血管阻斷劑,該研究團隊之前研究證實了CA4-NPs靜脈給藥後主要分布在實體瘤的腫瘤血管周圍,能夠選擇性破壞腫瘤血管(Acta Biomater, 2017, 53, 179)。近日報道了利用CA4-NPs選擇性增加腫瘤區域缺氧,增效乏氧敏感前體藥物TPZ(替拉紮明),用于轉移性乳腺癌(4T1腫瘤模型)的治療(Adv Mater, 2019, 31, 1805955)。該研究團隊利用小鼠活體光聲成像、腫瘤組織缺氧免疫熒光染色和缺氧誘導因子-1αHIF-1α)三種手段驗證了CA4-NPs能夠誘導腫瘤乏氧。對于4T1荷瘤小鼠,起始腫瘤體積爲180mm3時,大劑量的CA4-NPs聯合TPZ治療,可以實現腫瘤的完全抑制;起始體積爲500mm3時,一次給藥即可以使得腫瘤皺縮到140mm3。该研究说明,血管阻断剂纳米药物治疗可以选择性地增加肿瘤部位缺氧程度,从而使乏氧敏感前体药物发挥更强药效,血管阻断剂和乏氧敏感前体药物的聯合治疗在实体肿瘤临床治疗方面具有应用前景。 

  另外,該研究團隊在血管阻斷劑納米藥物的宿主反應方面也取得了進展。基于CA4-NPs能選擇性調控血管內皮生長因子AVEGF-A)的表達,創新地采用CA4-NPs聯合索拉菲尼在肝癌治疗上取得了显著的抑瘤效果(Acta Biomater, 2019, 92, 229)。該研究團隊發現CA4-NPs能夠引發腫瘤免疫抑制的微環境,誘導腫瘤內巨噬細胞向M2型轉化,加入PI3Kγ抑制劑能夠降低腫瘤內M2型腫瘤相關巨噬細胞的數量,使得CA4-NPsPI3Kγ抑制劑发挥协同抗肿瘤作用(Adv Sci, 2019, 6, 1900327)。 

  该系列工作指出了血管阻断剂纳米药物具有高肿瘤血管靶向性,并与乏氧敏感前体药物、血管新生抑制劑以及PI3Kγ抑制劑有协同抗肿瘤作用,这为CA4-NPs的临床转化打下了理论基础。该系列工作得到国家自然科学基金委、科技部和中國科學院项目的支持。

(中國科學院生态环境高分子材料重点实验室)

CA4-NPs誘導腫瘤缺氧增效TPZ的治療效果示意圖

 
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